早產兒發生呼吸暫停，使用Caffeine治療是否較能改善呼吸暫停？
一、前言
呼吸暫停為早產兒常見合併症，根據Eichenwald (2016)提出呼吸中止大於20秒或者呼吸中止小於20秒但伴隨著心跳過緩（＜100次/分）或缺氧就稱為呼吸暫停，當妊娠週數及出生體重越小，發生呼吸暫停的機會就越大，所有在妊娠週數≤ 28 週出生的嬰兒都會出現呼吸暫停，但文獻中指出妊娠週數小於37周的早產兒即有可能出現呼吸暫停。早產兒呼吸暫停發生原因除了氣道發生阻塞，最主要原因為中樞發展的不成熟，腦部神經對於PaCO2、PaO2、PH值反應不靈敏，當早產兒缺氧時，周邊化學感受器產生反應使呼吸頻率上升，PaCO2下降，一旦PaCO2低於引發呼吸的PaCO2閾值時就會發生呼吸暫停（林、張、朱，2015；Eichenwald, E. C.，2016）。
治療早產兒呼吸暫停除感染控制、正確擺位、維持呼吸道通暢等，主要治療為給氧治療及藥物治療，氧氣治療包括使用持續性正壓呼吸器(CPAP)、非侵襲性正壓通氣呼吸器(NIPPV)，保持90％至95％的氧氣飽和度，藥物治療為使用甲基黃嘌呤類(Methylxanthines)藥物，常見藥物為caffeine及Aminophylline（Richard Martin,，2021；Zhang, Liu, Hua, Guo, Li, Zhang & An, 2020）。
甲基黃嘌呤為腺苷受體的抑制劑，是治療早產兒呼吸暫停之首選藥物，腺苷為抑制呼吸的神經傳導物質，當甲基黃嘌呤抑制腺苷受體時，可讓周邊神經感受器對一氧化碳的敏感度上升、並刺激呼吸肌使呼吸次數上升，從而減少呼吸暫停發生，適用於中樞發展不成熟導致的呼吸暫停情形。Aminophylline經過水解轉換成茶鹼(Theophylline)後，可作用在支氣管及肺血管來增加通氣量，但需定期監測血液中Theophylline濃度，避免出現中毒現象。Caffeine會興奮中樞、增加血管擴張、促進呼吸次數（林、朱、張，2015； Martin，2021）；甲基黃嘌呤類藥物常見副作用為心搏過速、餵養不耐受(feeding intolerance)，抑或是因代謝率增加導致血氧濃度下降等，而接受Caffeine治療的早產兒則較少出現上述副作用，Caffeine及Aminophylline兩者對於呼吸暫停都有顯著的治療效果，但Caffeine半衰期較長，故給藥頻次為一天一次、且不需定期監測血中藥物濃度，故可減少早產兒接受侵入性治療。（Martin, 2021）
於臨床照護呼吸暫停的早產兒時，以往常見使用藥物為Aminophylline，近年來Caffeine也被列入治療選項之一，查詢文獻時，兩種藥物皆有人進行研究及比較，皆可用於治療呼吸暫停，因多數醫療人員對兩種藥物的差異性不甚了解，期待藉由實證比較以Caffeine與Aminophylline作為治療策略與臨床建議之依據。
二、方法
本文依據PICO「早產兒發生呼吸暫停，使用Caffeine治療是否較能改善呼吸暫停情形?」進行資料搜尋，設立搜尋條件為(一)研究對象為呼吸暫停之早產兒；(二)使用甲基黃嘌呤藥物進行治療；(三)研究結果為藥物成效及心搏過速之副作用；(四)搜尋文獻分類須為隨機分派實驗、系統性文獻回顧、統合分析文章；(五)文獻年限為西元2015-2021年。文獻搜尋之關鍵字為P：呼吸暫停之早產兒("apnea of prematurity" OR infant OR premature OR "premature birth" OR apnea)；I：咖啡因(Caffeine)；C：氨基非林(Aminophylline) ；O：成效、次數(efficacy OR times OR rate)。小組成員於2021年8月27日前搜尋Cochrane Library 、Pub med/ MEDLINE 、CINAHL、Airiti Library、Trip database之五種資料庫，過程中使用布林邏輯，並善用關鍵字和醫學主題詞彙(MeSH term)進行文獻搜尋，並透過文章標題及摘要，摒除不適用及重複文獻，最後得出一篇與主題相符之隨機對照試驗文獻作為評讀文章。
三、結果
共收錄一篇隨機對照試驗文獻Shivakumar（2017），分析個案數為156名早產兒，結果顯示早產兒發生呼吸暫停，使用Caffeine治療與使用Aminophylline皆能改善呼吸暫停情形。使用Oxford CEBM證據等級分析表進行評讀隨機控制試驗文獻，評讀內容包含研究結果是否有效（內部效度）、研究結果為何、這個治療對我的患者有益嗎（外部效度／應用）等評讀，此篇文獻評讀結果符合項目為5-9 項，評讀結果此文獻證據等級為level 1。
四、討論
根據本篇文獻結果顯示，使用Caffeine的早產兒較少發生心搏過速、餵養不耐受、低血氧等藥物副作用，且有不須監測藥物濃度、半衰期長、可降低醫療成本及護理時數等優點，因Caffeine為自費藥物，在使用上對於家屬亦為不小的經濟負擔，故可透過上述實證內容，進行醫病共享決策(SDM)與家屬及醫療團隊討論評估後，選用最適合病嬰使用之藥物，臨床上病人呼吸暫停使用Caffeine一日成本約1104.45元｛藥物（需自費）1050元+5.15元（1ml空針）+5元（10ml空針）+19元（D10W點滴）+25.3元（1ml延長線）}；Aminophylline一日成本約31.47元｛藥物健保給付、15.45元（1ml空針）+4.41元（3ml空針）+11.61元（N/S 20ml）｝，可讓家屬進行藥物使用上經濟的考量。另外在搜尋過程中，發現文獻較少，國內亦無相關大型研究，故建議未來可累積更多相關文獻以增加此主題證據等級強度。
參考文獻
- 林怡琇、張香瑩、朱蓁蓁（2015）‧探討Caffeine Citrate治療早產兒呼吸中止之必要性‧台灣醫學，19(1)，1-8。https://doi.org/10.6320/FJM.2015.19.1.01
- Eichenwald, E. C. (2016). Apnea of Prematurity. Pediatrics January, 137(1). https://doi.org/10.1542/peds.2015-3757
- Martin, R. (2021). Management of apnea of prematurity. UpToDate. Retrieved May 21, 2020 from https://www-uptodate-com.lib.chimei.org.tw/
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- Zhang, C. Y., Liu, D. J., Hua, S. D., Guo, S., Li, X. Y., Zhang, B., & An, A. H. (2020). Caffeine versus aminophylline in combination with oxygen therapy for apnea of prematurity: A retrospective cohort study. Experimental and Therapeutic Medicine, 20(5), 46. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9175
